冻干产品外观问题汇总（一）

概要

冻干产品的外观，是线下课程用户问的最多的。综合客户的问题以及TELSTAR冻干实验室的经验，写出此篇冻干产品外观问题汇总。

文章所有图片来源于 “TELSTAR冻干工艺实验室”

介绍：外观的美感 、(CQAs) 关键质量属性（CQAS）、合格和不合格的产品外观

其他外观:

Ø  塌陷

Ø  回融

Ø  萎缩

Ø  开裂

Ø  结壳

Ø  西林瓶瓶颈和胶塞处有液滴

Ø  产品逃逸

Ø  爬壁

Ø  产品成环

Ø  产品提升

Ø  产品沸腾

Ø  蛋糕倾斜

Ø  小瓶破裂

Ø  冻干物料结构太松散

1

介绍：外观美学

是什么意思？西林瓶中蛋糕的物理外观是什么样的。

冻干产品的外观是冻干产品的一种属性、特性，在冻干产品的分析中具有重要意义

结论：产品外观有很多类型，但是一个“均一和优雅”的

蛋糕状是理想的。然而，也有一些其他类型的外观，被认为是缺陷。

规范：没有规定那种外观是绝对正确和可被接受的，那种是应该被认为是缺陷、不符合要求以及应该被拒绝的。

如何定义一个冻干产品是符合或者不符合？

冻干后的产品满足其关键质量属性（CQAs），外观不影响客户的安全性或者产品的功效。

2

关键质量属性（CQAs）

质量的关键属性是性能或物理、化学、生物或微生物特性，这些特性或物理、化学、生物或微生物特性应该在确保产品的期望质量的范围、边际或分布范围内(ICH Q8(R2)医药开发)。

3

产品外观美感的不一致性

没有通用规则

美国国家标准协会（ANSI/ASQ Z1.4-2008标准）根据包装缺陷对产品质量属性的关键影响，提出了包装缺陷的检验分类。

表单组件只有开启编辑区域的增强特性后才能看到，目前支持单行文字、单选和多选组件，在图文的状态页面可以查看提交的表单数据

根据这个标准，关键和主要缺陷应该是不合格和拒收，而次要缺陷是符合和可以接受的。

4

外观美学缺陷

一、塌陷

什么是塌陷？

固体结构松散

何时发生？

在一次干燥或者二次干燥阶段，产品温度超过玻璃态转化温度或者塌陷温度.

当储存温度接近产品玻璃态转化温度的时候，也可能在产品的存储阶段发生。而玻璃化转变与胶塞的高残余水分共同促进了产品的坍塌。

后果

Ø  失去了蛋糕良好的外观；

Ø  由于塌陷导致冷冻过程中形成的内部微观结构表面积减少；

Ø  残余水分含量高；

Ø  产品重建时间变长；

是否可以接受

塌陷对于产品稳定性的影响取决于产品和他的配方；

对CQAs的影响必须深入研究；

塌陷通常意味着对冻干过程失去控制；

这种情况下如果没有研究证明塌陷并未对产品属性造成影响，以及对客户产生负面影响，则产品通常被拒绝。

二、回融

回融是什么？

在升华或者塌陷的时候蛋糕融化。

何时发生？

升华还没有结束，一次干燥的结束阶段或者在二次干燥的开始阶段。，产品里仍然还有残留的冰；

一次干燥时设置安全温度太有限；

结晶产物的熔化能产生与坍塌相似的结构。

后果:

Ø  失去产品良好的外观;

Ø  由于内部微观结构的塌陷导致冷冻过程中形成的产品的表面积减少;

Ø  残余水分含量高;

Ø  增加产品的重建时间或者不能重建;

Ø  影响产品的稳定性和活性，关键质量属性损失（CQAs）

是否可以接受？

产品回融通常是冻干过程或者产品配方不受控的指示；

发生回融的西林瓶需要被拒绝，不能接受。

三、萎缩

萎缩是什么？

萎缩是蛋糕体积缩小导致产品脱壁。

何时发生？

由于产品的配方和瓶子的特性而累积的内应力的结果，当释放时引起蛋糕的收缩

备注：

萎缩也有可能是塌陷的一个信号。

后果:

如果萎缩是蛋糕塌陷的一个信号，一旦塌陷形成就会产生后果。会有可以看见的蛋糕缩小。

是否可以接受？

如果萎缩是塌陷的一个征兆则一旦塌陷形成，就会产生后果。

视觉上：体积收缩

通常不影响CQAs

只是发生萎缩的产品通常可以被接受。

四、开裂

开裂是什么？

蛋糕是裂开的，而不是紧凑光滑的。蛋糕会随着运动而破裂。

何时发生？

这是由于产品的配方和瓶子的特性造成的累积内应力的结果，当释放时引起开裂

后果:

视觉上破裂的蛋糕，在某些情况下，破碎的蛋糕在容器内自由移动.

是否可以接受？

裂纹通常不被认为是缺陷，因为它是由于产品本身和/或容器的机械性能造成的。

它通常不会对CQAs产生影响。

五、顶部结壳

结壳是什么？

蛋糕表面一层薄薄的浓缩物。

何时发生？

在预冻过程中（从瓶底到顶部）溶质不断浓缩被挤压到顶部。

后果：

Ø  会影响产品重建时间；

Ø  如果比较厚，会在基体中引起相分离（研究对CQAs的影响）

是否可接受？

通常对CQAs没有影响。

有结壳现象的西林瓶通常不认为是缺陷，通常是可以接受的。

六、小瓶颈部与瓶塞之间的产品液滴

小瓶颈部与瓶塞之间的产品液滴是什么？

一滴或者冻干产品颗粒位于西林瓶的壁和胶塞之间。

何时发生？

灌装的时候可能有液滴在西林瓶，或者是升华的时候带到这个位置。

后果

Ø  影响西林瓶密封的完整性（关键指标），因此无法保证产品的无菌性;

Ø  产品的损失使得重建后产品的实际浓度以及给患者的剂量减少。

是否接受？

所述在瓶颈和塞子之间具有冻干产品的后果会对患者产生负面影响，因此所述瓶子应当被拒绝，不被接受。

七、产品逃逸

产品逃逸是什么？

干燥的或者快要干燥的样品从冻干容器中逃逸出。

何时发生？

Ø  一次干燥阶段水蒸气升华的速度将产品带出容器或者到胶塞里。

Ø  通常发生在蛋糕比较松散的情况下（样品浓度低）或者配方中含有有机溶剂。

后果：

Ø  损失了产品，所以重建后产品的浓度、给一个病人的给药量减少了；

Ø  可能会影响冻干产品的性能；

Ø  产品位于胶塞和西林瓶之间，可能会影响西林瓶容器的完整性。因此无法保证产品的无菌性。

是否接受？

因为以上提到的后果，通常产品发生逃逸，被认为是不可以接受的缺陷，需要被拒绝。

此篇讲解了7个常见的外观问题，分别为：

塌陷、回融、萎缩、开裂、顶部结壳、小瓶颈部与瓶塞之间有产品液滴、产品逃逸

下一篇将会继续讲解另外7个常见的外观问题，分别为：

爬壁、产品成环、蛋糕升高、蛋糕膨化-沸腾、液面倾斜、西林瓶破裂、非一致化的自由分散

文章来源——冻干工艺之家公众号  •  星德科 TELSTAR 冻干工艺实验室